De ziekte ontstaat door een besmetting met het virus, in de meeste gevallen door lichamelijk contact of door aanhoesten. De incubatietijd van waterpokken is ongeveer twee tot drie weken. Na een prodromale fase van een beetje koorts en op verkoudheid lijkende symptomen die een aantal dagen zal duren, zullen eerst kleine rode plekjes verschijnen, welke na ongeveer één dag over zullen gaan in de kleine blaasjes die met vocht zijn gevuld en op een rode ondergrond zijn gelegen, overal op het lichaam, dikwijls eerst in de nek. Typisch voor waterpokken zijn de blaasjes op het behaarde hoofd. Het aantal blaasjes kan uiteenlopen van minder dan tien tot wel een paar honderd. Na circa een week zijn de meeste blaasjes weer verdwenen; wat dan alleen nog rest is een enkel ondiep putje, met name waar een bultje door een bacterie is geïnfecteerd, bijvoorbeeld ten gevolge van het openkrabben van een blaasje. Om het risico op littekens zo gering mogelijk te houden kan men de erge jeuk wat onderdrukken door wat menthol-talkpoeder op de waterpokken te strooien. Bij een ernstig verloop van waterpokken wordt in bepaalde gevallen gebruikgemaakt van het middel aciclovir.
Waterpokken is een ziekte die erg besmettelijk is. In een gematigd klimaat hebben bijna alle mensen (ruim 95 procent) de ziekte voor hun twaalfde levensjaar doorgemaakt. In de tropen is dit slechts de helft van de mensen. Hoewel een mens waterpokken slechts één maal kan krijgen, komt in sommige gevallen een tweede keer voor weliswaar in een lichte vorm of een secundaire infectie welke de naam gordelroos heeft. De ziekte is enkel gevaarlijk voor mensen die een slecht werkend afweersysteem hebben, bijvoorbeeld doordat zij medicijnen tegen de afstoting van een orgaantransplantaat gebruiken. Een besmetting treedt vaak op via de luchtwegen. Kinderen welke als jonge baby waterpokken door hebben gemaakt (tot de leeftijd van één jaar) hebben in bepaalde gevallen een lichte vorm, omdat zij nog antistoffen van hun moeder meedragen.